Testosterone: un trattamento per la prevenzione delle malattie cardiovascolari?

Abstract

La sostituzione del testosterone è diventata di moda come un promettente trattamento per i sintomi associati all’invecchiamento negli uomini. I livelli di testosterone endogeno diminuiscono progressivamente con l’età e gli uomini con bassi livelli di testosterone hanno un aumentato rischio di sviluppare malattie cardiovascolari (CV). Non è noto se questa associazione sia causale o un riflesso della condizione generale del paziente. Lo screening di routine del testosterone non è raccomandato a meno che non ci siano sintomi clinicamente suggestivi. Inoltre, una recente meta-analisi e grandi studi osservazionali hanno mostrato un aumento del rischio di eventi CV dopo l’inizio del trattamento con testosterone. La decisione di prescrivere il testosterone deve essere presa con il paziente dopo aver discusso dei rischi e dei benefici.

INTRODUZIONE

Il testosterone dovrebbe essere prescritto agli uomini con bassi livelli di testosterone endogeno? Come si definisce se il tasso è fisiologico o anormale per l’età? La prescrizione di testosterone è aumentata di cinque volte negli ultimi vent’anni negli Stati Uniti e il 3% degli uomini oltre i 40 anni è stato trattato con un sostituto del testosterone. Le ragioni sono multifattoriali: a) l’aumento della diagnosi di carenza di testosterone con l’invecchiamento della popolazione; b) l’attenzione dei media e la pubblicità per la prescrizione di testosterone e c) la commercializzazione di interessanti formulazioni galeniche (gel, orale, cerotto, per esempio). Tuttavia, un’indicazione medicalmente giustificata sarebbe presente solo nel 20% dei casi, e il testosterone verrebbe usato come “proiettile magico” per aumentare l’energia, l’umore positivo e la sessualità. I dati sulla prescrizione di testosterone derivano principalmente dagli Stati Uniti, e la validità per la Svizzera deve essere trattata con cautela. Ci sono controversie sull’associazione tra i livelli di testosterone e il rischio di malattie cardiovascolari (CVD), così come l’impatto della sostituzione ormonale sul controllo dei fattori di rischio cardiovascolare (CVDRF) o di eventi cardiovascolari. Lo scopo di questo articolo è quello di rivedere il posto del testosterone nella prevenzione cardiovascolare.

CAUSE, CLINICA E DIAGNOSI DI IPOGONADISMO

Il quadro clinico della carenza di testosterone negli uomini dipende dall’età in cui si verifica, con sintomi e segni tanto più specifici negli uomini più giovani (Tabella 1).1 La diagnosi di ipogonadismo si basa su un livello di testosterone che deve essere diminuito con due determinazioni mattutine successive. Va ricordato che il 60-70% del testosterone totale è legato alla proteina SHBG (globulina legante gli ormoni sessuali) – la forma inattiva -, il 30% all’albumina e l’1-3% in forma circolante – la forma attiva.2 Tuttavia, ci sono ancora controversie sul dosaggio del testosterone che dovrebbe essere utilizzato (totale vs. libero) per valutare l’attività ormonale endogena e l’associazione con CVD.2

Inoltre, con l’età, la produzione di testosterone diminuisce dell’1-2% all’anno a partire dall’età di 30,3 anni. Non è noto se questa diminuzione è dovuta a un normale processo fisiologico o è legata a determinate comorbilità o stili di vita. C’è anche un aumento del GBS, che diminuisce la forma di testosterone libero. Tuttavia, non esiste una soglia biologica affidabile che definisca l’ipogonadismo ad insorgenza tardiva.2,4 Non è noto se il livello scende a causa della malattia o se la malattia si verifica in seguito al calo del livello.5 I livelli di testosterone sono più bassi nei pazienti con malattie croniche come le malattie renali allo stadio terminale, l’infezione da HIV, le malattie polmonari ostruttive, il diabete di tipo 2 e l’obesità.6 Tuttavia, lo screening di routine per i livelli di testosterone non è raccomandato se non in sintomi suggestivi (Tabella 1) o in situazioni cliniche specifiche (Tabella 2).1,4 Le linee guida dell’American Society of Endocrinology raccomandano la sostituzione del testosterone per qualsiasi uomo sintomatico con deficit di testosterone classico per migliorare o mantenere le caratteristiche sessuali secondarie, la funzione sessuale, la densità minerale ossea, la massa corporea magra e la forza muscolare. Nel caso di una malattia cronica (ad esempio, HIV o sostituzione glucocorticoide a breve termine) o in uomini sintomatici anziani con bassi livelli di testosterone, il livello di evidenza per la sostituzione è inferiore.

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Il testosterone ha anche effetti benefici sui componenti della sindrome metabolica (diminuzione del grasso corporeo, resistenza all’insulina, livelli di lipoproteine a bassa densità e di trigliceridi).2 Tuttavia, il trattamento primario della sindrome metabolica e del diabete di tipo 2 si basa sul rispetto delle misure dietetiche (dieta e attività fisica).

Dopo l’inizio della sostituzione del testosterone, si raccomanda un follow-up iniziale a tre mesi e poi annualmente per valutare l’efficacia e la sicurezza del trattamento. L’obiettivo è quello di mirare ai livelli di testosterone negli intervalli fisiologici. La presenza di CVD è una situazione che richiede una particolare precauzione all’inizio del trattamento.

TESTOSTERONE ENDOGENO E RISCHIO CARDIOVASCOLARE

L’ipogonadismo ad insorgenza tardiva non è un classico fattore di rischio cardiovascolare, ma la questione si pone perché gli uomini aumentano il rischio di CVD con l’età man mano che i livelli di testosterone diminuiscono. Da qui la questione di una possibile associazione tra bassi livelli di testosterone e la comparsa di CVD? Studi osservazionali hanno mostrato risultati controversi su una possibile associazione tra bassi livelli di testosterone e il rischio di sviluppare CVD, in quanto ci sono state differenze tra gli studi sulle misurazioni del testosterone (totale vs. testosterone libero) o la standardizzazione della raccolta di eventi cardiovascolari. Una recente meta-analisi di sette studi (11.831 individui) ha mostrato un’associazione tra bassi livelli di testosterone e mortalità totale (rischio relativo (RR): 1,35; intervallo di confidenza del 95% (CI): 1,13-1,62), così come una probabile associazione con la mortalità cardiovascolare (RR: 1,25: 95% CI: 0,97-1,6) (Tabella 3).7 L’associazione è stata più pronunciata negli uomini di età superiore ai 60 anni e potenzialmente nei diabetici. Un altro recente studio ha dimostrato che l’associazione tra i livelli di testosterone e la mortalità può essere a forma di U negli uomini di età compresa tra i 70 e gli 89 anni, con la più bassa mortalità intorno ai 300-350 ng/dl.8 Gli studi sul controllo dei casi hanno anche dimostrato che i livelli di testosterone erano più bassi nei soggetti con malattia coronarica angiografica confermata e possono essere correlati con la gravità delle lesioni coronariche.9,10 I livelli di testosterone erano anche più bassi nei pazienti con diabete di tipo II e obesità.11 Il testosterone basso potrebbe avere un impatto significativo sulla salute pubblica con un milione di nuovi casi di diabete negli Stati Uniti nei prossimi 20 anni,12 e aggravare i componenti della sindrome metabolica, come l’insulino-resistenza, ipertensione, dislipidemia, obesità troncale e marcatori infiammatori come la proteina C reattiva, interleuchina 6, fattore di necrosi tumorale alfa o aterosclerosi subclinica (misurazione dello spessore intima-media delle carotidi).

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SOSTITUZIONE DEL TESTOSTERONE E RISCHIO CARDIOVASCOLARE

Sulla base di tutti questi dati, sono state sollevate l’ipotesi di un potenziale effetto benefico del testosterone e la necessità di studi controllati randomizzati negli uomini con ipogonadismo tardivo. Nonostante la mancanza di dati affidabili, la prescrizione di testosterone ha continuato ad aumentare negli ultimi anni.15 Una meta-analisi di 27 studi a bassa potenza in popolazioni eterogenee ha mostrato un aumento del rischio di eventi CV nel gruppo del testosterone per almeno 12 settimane rispetto al placebo (odds ratio (OR): 1,54; 95% CI: 1,09-2,18) in 2994 uomini anziani (Tabella 4). 16 Gli autori hanno anche condotto un’analisi stratificata per fonte di finanziamento: il tasso di occorrenza degli eventi CV è stato del 4% negli studi finanziati dall’industria e dell’8% negli studi non sponsorizzati dall’industria, corrispondente a un OR di 2,06 (95% CI: 1,34-3,17). Nel 2010, uno studio randomizzato che valutava il testosterone negli uomini anziani con CVD ha dovuto essere interrotto prematuramente a causa di un aumento degli eventi CV dopo l’inclusione di 209 pazienti in tre anni, poiché 23 partecipanti al gruppo di trattamento contro i 5 del gruppo placebo hanno sperimentato eventi CV.17 Lo scopo di questo studio era di analizzare l’efficacia e la sicurezza del trattamento con testosterone negli uomini anziani con mobilità ridotta, poiché il testosterone aumentava la massa muscolare e la forza. Un recente studio retrospettivo ha analizzato i dati di 8709 uomini con livelli medi di testosterone inferiori a 300 ng/dl e ha indagato mediante angiografia coronarica.18 1223 pazienti erano in terapia sostitutiva e 7486 non lo erano. I soggetti non trattati avevano più co-morbidità (età avanzata, insufficienza cardiaca, grave malattia coronarica, ipertensione, ipercolesterolemia, precedente infarto del miocardio, malattia vascolare periferica e malattia polmonare ostruttiva). Il gruppo di testosterone ha mostrato un aumento del verificarsi di eventi combinati (mortalità complessiva, infarto del miocardio, ictus) del 25,7% contro il 19,9%, o un rapporto di rischio (HR) di 1,29 (95% CI: 1,04-1,58) su un periodo di follow-up mediano di tre anni, indipendentemente dalla presenza di malattia coronarica, dal controllo del fattore di rischio CV o dalla forma di somministrazione del prodotto (gel, iniezione, cerotto). Quest’ultimo può essere un punto importante, come la forma iniettabile di testosterone è caratterizzata da picchi non fisiologici durante le iniezioni. Questo studio è stato particolarmente importante perché ha descritto il mondo reale, compresi gli uomini con co-morbilità, che sono generalmente meno ben rappresentati negli studi controllati randomizzati. Tuttavia, data la natura osservazionale, gli autori hanno concluso che un’associazione esiste, ma che la causalità non può essere definita. Un altro studio epidemiologico su larga scala (55.593 partecipanti) ha anche mostrato un’associazione tra l’insorgenza della sostituzione del testosterone e il rischio di eventi CV entro 90 giorni dalla prescrizione con un rapporto di rischio (RR: 1,36; 95% CI: 1,03-1,81) rispetto al periodo prima della prescrizione. Il rischio era più elevato nella fascia di età >65 anni (RR: 2,19; 95% IC: 1,27-3,77) e ancora più elevato nella fascia di età >75 anni (RR: 3,43; 95% IC: 1,54-7,56).19 Per le persone di età < 65 anni, il rischio era significativo nelle persone con malattie cardiovascolari preesistenti (RR: 2,90; 95% IC: 1,49-5,62). In confronto, la prescrizione di sildenafil (Viagra) non è stata associata ad un aumento del rischio di eventi CV prima e dopo il periodo di prescrizione. Potenziali spiegazioni biologiche per gli effetti negativi della prescrizione di testosterone potrebbero essere: aumento o aggravamento di: a) aggregazione piastrinica; b) attivazione delle cellule infiammatorie; c) pressione sanguigna; d) viscosità del sangue; e) preesistente sindrome da apnea del sonno; e f) riduzione delle lipoproteine ad alta intensità (colesterolo cattivo).

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OUTLOOK

Bassi livelli di testosterone possono essere un riflesso della condizione generale diminuita del corpo e la presenza di altri fattori di confusione. La questione se il testosterone debba essere considerato un fattore di rischio tradizionale, aggiuntivo o causale per i CVD è ancora aperta.2 I dati disponibili sono numerosi, ma con pregiudizi metodologici e risultati che mostrano l’eterogeneità all’interno delle popolazioni studiate. Ci sono diverse potenziali spiegazioni: (a) gli studi osservazionali hanno fattori di confusione sconosciuti; (b) le indicazioni di testosterone non sono chiaramente spiegate negli studi; e (c) la misurazione di eventi CV può differire tra gli studi. Non ci sono dati sull’impatto del test del testosterone nella stima del rischio del CV o nel processo decisionale medico per i tradizionali trattamenti con fattori di rischio. La sostituzione del testosterone potrebbe migliorare la forza, le prestazioni sessuali, la densità ossea, i componenti della sindrome metabolica, ma a scapito di un aumento degli eventi CV. Per valutare l’efficacia e la sicurezza della sostituzione del testosterone, sono necessari studi controllati randomizzati. I risultati dello studio Trial in Older Men (NCT00799617), che ha coinvolto 800 uomini di 65 anni, sono attesi nei prossimi anni.

CONCLUSIONE

Il testosterone e il sistema CV hanno un rapporto complesso. Da un lato, bassi livelli di testosterone endogeno sono associati a un aumento del rischio di malattia CV o di mortalità, e dall’altro, le terapie sostitutive per ripristinare i livelli normali non hanno mostrato alcun beneficio o addirittura un aumento degli eventi CV. La sostituzione del testosterone è stata ampiamente promossa a livello di marketing per i suoi effetti anabolizzanti e per il suo potenziale di miglioramento della qualità della vita negli uomini anziani con bassi livelli di testosterone (< 300 ng/dl). Anche se la sostituzione del testosterone può aiutare alcuni uomini, non è noto chi trarrebbe beneficio da questo tipo di trattamento.

Implicazioni pratiche

> I livelli di testosterone diminuiscono con l’età, con più di un uomo su tre di età superiore ai 45 anni che mostra bassi livelli di testosterone.

> I bassi livelli di testosterone endogeno, rispetto ai livelli normali, sono associati ad un aumento del rischio di sindrome metabolica, mortalità totale e morte cardiovascolare.

> La prescrizione di testosterone è aumentata negli ultimi anni per alleviare i sintomi associati all’invecchiamento negli uomini, ma l’impatto sulla prognosi clinica rimane poco studiato.

> I dati recenti di studi randomizzati e osservazionali mostrano un aumento del rischio di eventi cardiovascolari con la prescrizione di testosterone rispetto al placebo.

> Lo screening di routine del testosterone non è raccomandato, ma solo se sono presenti sintomi clinici suggestivi di ipogonadismo.

Jean-Michel COHEN

Jean-Michel è stato un giornalista sanitario di Medisite per 6 anni, prima di entrare nella redazione di peacereporter.net nell'aprile 2020, come responsabile della sezione salute, psico e sesso. È laureato al Centre de Formation et de Perfectionnement des Journalistes (CFPJ).

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